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路北伐时东路红巾军将领。元至正十七年（龙凤三年）率军夺得海船，从海州（连云港）出发登陆山东半岛，整个山东，基本为毛贵所有，被红巾军龙凤政权封为益都行省平章。
毛贵北伐大都，与元将领刘哈拉不花大战柳林（通州），蒙元朝廷震动，因中路军关铎红军未能如期抵达儿战败退回山东。
毛贵相比其他红巾军将领，更善于经络后方根据地，用蒙元投降官吏分治理地方，更大兴屯田，保证军队的粮草供应。
可惜，他的老上司赵君用从淮安兵败来归，被赵君用袭杀，之后，引起山东红巾军的内讧，续继祖又带兵袭杀赵君用（一说赵君用为死，像张定边一样隐居了）为毛贵复仇，整个沙东红巾军互相攻杀，山东红巾军最终被察汗帖木儿。王保保（扩廓帖木儿）趁虚而入，最终将山东红巾军绞杀。）