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针对日军的动向，7月初，中国国民政府军事委员会正式作出武汉会战的指导方针：确定第5战区（司令长官李宗仁）在长江以北、第9战区（司令长官陈诚）在长江以南联合夹江作战，保卫武汉；立足于外线，机动作战，以空间拖敌4至6个月，逐次抵抗，消耗日军。具体部署为：第9战区第1兵团（司令薛岳）担任南昌至德安附近鄱阳湖西岸防御；第2兵团（司令张发奎）担任德安、星子至九江一线防御。第5战区第3兵团（司令孙连仲）、第4兵团（司令李品仙）担任长江以北、大别山东麓一线防御。武汉卫戍部队（司令陈诚，后为罗卓英）固守武汉核心阵地，所属部队同时作为战略预备队，随时准备支援前线作战。中国先后投入总兵力达110万人，出动40余艘舰艇，100余架飞机。苏联援华志愿飞行大队亦参加了会战。
会战开始之初的7月底8月初，尽管沿长江一线系侵略者此次进攻的主要方向，但双方皆以重兵相对，因此日军不敢轻举妄动，除展开一些侦察性进攻，以试探中**队防守的重点与防线薄弱之处外，大规模的作战并未立时展开，致使该方向短时间内一度出现了大战之前出乎想象的沉寂情形。
与之相对照，日军自大别山方向展开的辅助进攻先行全力展开了，中日两军在“六（安）霍（山）商（城）麻（城）”一带展开了激烈的争夺战。
该方向防御任务由李宗仁指挥、白崇禧协助指挥的第5战区担负，当面之敌军主力为日第10师团和第13师团。
8月27日，日军开始向六安方向进犯。六安素有大别山门户之称，中国守军先是在外围阵地与敌激战，并击退日军进攻。28日，日军在飞机掩护下，调集坦克、大炮等重型兵器，开始集中攻击六安城。守卫六安的第51军113师依托环城而筑的城墙拼死抵抗，日军攻城行动屡屡受挫。狡猾的日军看到强攻不下，趁正面交战正酣之际，派出一部兵力由汉奸引导，绕道于后，利用中**队防线过长出现防御空歇，爬过城墙攻入城内。顿时，两军由城墙攻防战转为贴身搏杀的巷战。
战至傍晚时分，日军不断投入增援部队，而我守军苦战竟日，伤亡较大，且有被敌全面包围之险，于是遵照白崇禧“守六安部队可尽力之所能，斟酌时机，转移淠河西岸抵抗”的指令，撤出六安，城池遂为日寇占领。
几乎与此同时，霍山保卫战也正在激烈进行。在前日占领外围防御阵地之后，8月29日，在数十架作战飞机和调集而来的炮兵联队支援下，敌第13师团对县城展开了猛攻。两军先是在圣人山附近反复争夺，中**队在第77军一部增援下，牢牢守住了阵地，同时也付出了较大伤亡。在战斗关键时刻，日军再施迂回包围之计，在当地汉奸协助下间道于守军侧后，顿使战局发生不利于与守军的逆转，面对三面被围的境况，守军一边抵抗一边组织后撤。当晚，日军从两个方向攻入霍山，经过夜中巷战，中**队撤往城南高地。
六安、霍山失守之后，商城保卫战一触即发。第五战区第三兵团总司令孙连仲决心在此力阻日军猖狂进攻，并将防御兵力依托六（安）商（城）公路展开。
9月2日开始，富金山、沙窝战斗爆发。
富金山主阵地由第71军宋希濂所属部队防守。据宋在后来的回忆，“富金山有如扇形，靠叶家集很近，在公路南翼，居高临下，可控制公路，是一处良好的作战要地”，于是宋决定由两个师在富金山布置阵地。第36师在左翼，第88师在右翼。
日军进攻的矛头直指第36师阵地，战况极为激烈，激战10昼夜，双方伤亡很大，敌军沿着山脉的棱线向上仰攻，而我部呈梯形配备，敌每进攻一步，都要付出重大代价。恼羞成怒的日军调集飞机对守军阵地展开轮番轰炸，并集中重炮突击，及时如此，日军进攻始终被阻滞于山脚之下，并承认，此役由于受到敌主力部队宋希濂军的顽强抵抗，伤亡甚大，战况毫无进展。
守军的装备较日军处于劣势，特别是缺乏炮兵火力。宋希濂战后曾叹到“可惜我们没有炮兵，如果有一个炮兵团，或至少有一个炮兵营，可以给予它以毁灭性的打击”。
后来，日军第10师团奉命前来支援，先后数次补充兵员，并依旧采取绕道迂回进攻战术。但此次为第88师发现并识破，于是在敌必经的坳口塘一带设伏，一举毙伤企图偷袭的日军超过500人，迫使敌仓皇逃窜。
富金山阵地在西北方向的固始于9月6日陷落、后方的商城于9月9日遭到进攻，守军侧背受到极大威胁并遭日军毒气攻击的背景下，于9月11日逐渐撤出和失去。新的防线转移到了沙窝、小界岭一带。
这里是保卫武汉大别山方向至关重要的关隘，日军如突破小界岭防线，越过整个山脉，便可沿着公路西进，占领花园，直逼武汉，第5战区决定，由第3兵团所属第30军和第71军共同防守，其中，第30军防守左翼，第71军防守正面和右翼。与此同时，担任进攻主力的日军第13师团因减员严重，进攻任务逐渐被新调来的第16师团替换。
双方攻防依然十分激烈，日寇的多次进攻被击退，直至9月15日峡口阵地陷落之后，李宗仁鉴于商城无坚固工事可依托防守，于是向孙连仲下令，商城不用固守，须以部队逐次滞迟敌之突进，并须竭力牵制当面之敌，策应潢川之防御。孙部接到命令后开始组织撤退，9月16日上午，日军攻占商城。